【人物与科研】南京工业大学冯超教授课题组：非活化烯烃的分子间碳胺化反应

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导语

烯烃化合物在有机合成化学中占据着非常重要的地位，烯烃双键的官能化可以合成多种多样的化合物，烯烃官能化产物已被大量应用于药物化学、高分子化学和材料化学等领域。烯烃的碳胺化反应可以快速合成氮杂环化合物或胺类化合物，因此化学工作者发展了众多分子内碳胺化反应。近年来，分子间的烯烃碳胺化反应也取得了诸多进展，但这些反应通常以活化烯烃为原料或需要额外的导向基团辅助，同时离子型的反应机理也限制这些方法的官能团兼容性。因此，发展原子经济性更高、适用范围更广的分子间碳胺化反应仍然极具挑战。最近，南京工业大学冯超教授课题组使用O-乙烯基羟胺衍生物同时作为氮、氧供体，在可见光照射下通过原子/基团转移自由基加成反应（Atom/Group Transfer Radical Addition，A/GTRA），实现了100%原子经济性的非活化烯烃的分子间碳胺化反应。该方法由氮自由基对烯烃的加成启动，成功实现了线性碳胺化产物的合成，具有良好的官能团兼容性（J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.8b07023）。

前沿科研成果

非活化烯烃的分子间碳胺化反应

A/GTRA策略于1945年由Kharasch提出，其在烯烃双官能化反应中有着独特优势。该策略经过近一个世纪的发展，已实现烯烃双键碳原子上多种类型官能团的引入（Scheme 1a）。然而，应用A/GTRA策略对烯烃进行碳胺化却一直未见报道（Scheme 1b），其主要原因在于：1）C-N键键能较高，难于发生断裂形成相应的自由基中间体；2）含氮活性物种可能与金属催化剂作用使其失活；3）反应的区域选择性较难控制。

Scheme 1. 非活化烯烃的分子间碳胺化策略

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

2016年，冯超教授课题组利用可见光促进N-O键断裂形成亚胺自由基，实现了未活化烯烃的碳胺化，发展了高度官能化的二氢吡咯衍生物的简单合成策略（ACS Catal. 2016, 6, 5571-5574）。在该研究的基础上，基于N-O键断裂产生氮自由基的策略，作者使用O-乙烯基羟胺衍生物同时作为碳、氮供体，巧妙地将惰性的C-N键转换为相对较弱的N-O键（Scheme 1c）。在可见光照射下，经N-O键断裂形成的氮自由基对烯烃进行加成得到碳自由基中间体，再进一步与O-乙烯基羟胺反应形成C-C键，最终实现了非活化烯烃的分子间碳胺化（Scheme 2）。该反应条件温和、选择性好、原子利用率高，对多种类型的非活化烯烃底物都能很好地兼容。

Scheme 2. 非活化烯烃的分子间碳胺化反应

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在该项研究中，作者以激发态还原电势较高的fac-Ir(ppy)₃和Eosin Y为光催化剂时，反应只能以很低的收率得到预期产物。与通常的N-O键断裂反应相反，该反应可能通过能量传递方式而非常见的单电子转移方式进行。为了阐明反应机理，作者首先进行了若干自由基关环实验。当以1,6-二烯7a为反应自由基历程探测剂时，反应只得到自由基环化产物8a而未得到1,2-二取代的产物（Scheme 3a）；当用左旋β-蒎烯7b进行反应时，经过环丁基亚基自由基β裂解从而选择性得到8b（Scheme 3b）；而将1,5-环辛二烯7c应用到反应中时，得到1,2-二取代产物8d，反式环化产物8c和氢胺化产物8d（Scheme 3c）。此外，在反应中添加自由基抑制剂TEMPO后，目标产物4j的形成完全被抑制（Scheme 3d）。这些实验结果为反应的自由基历程提供了证据。Stern-Volmer荧光淬灭实验显示激发态的光催化剂是被O-乙烯基羟胺衍生物淬灭而不是烯烃底物，这证实了反应由N-O键断裂引发。

为进一步研究氮自由基产生的机理，区分能量传递及单电子转移过程，作者用自由基引发剂过氧化双月桂酰（DLP）替代光催化剂，在避光条件下进行了加热反应。实验结果表明在该条件下，反应也能得到目标产物4j（Scheme 3e），因而排除了由激发态光催化剂单电子转移到O-乙烯基羟胺底物再经N-O键断裂形成氮自由基的可能性。1j和2a反应的量子产率为12.9，表明此反应涉及自由基链循环过程。在加入当量自由基引发剂时，该反应才能以较好收率得到产物，这表明该链式反应的反应链相对较短。

Scheme 3. 自由基关环实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于以上控制实验，作者提出了该反应合理的反应机理。首先，可见光激发光催化剂Ir^III转化为激发态*Ir^III，然后激发态*Ir^III和O-乙烯基羟胺衍生物1发生三线态能量传递，使N-O键均裂分别得到氧自由基I和氮自由基II。随后，II对富电子的烯烃2a进行加成得到二级烷基自由基 III，III对相对缺电子的底物1进行自由基加成得到中间体IV，IV接着发生N-O键的β裂解，得到碳胺化产物并生成新的氮自由基II以维持自由基链循环。在该反应中，自由基极性效应对反应选择性起到了至关重要的作用。

Scheme 4. 反应机理

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

总之，作者利用A/GTRA策略实现了以O-乙烯基羟胺类化合物同时作为氮、氧供体的非活化烯烃的分子间碳胺化反应，借助可见光促进的自由基链式反应，构建了一系列γ-氨基酮类化合物。该反应充分利用自由基极性效应实现了多种活性中间体的高效有序反应，为发展新型烯烃官能化反应提供了良好借鉴。

该研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.，硕士研究生张宇为文章第一作者。该工作得到了江苏省特聘教授项目、江苏省自然科学基金（BK20170984）、南京工业大学启动经费和江苏省先进生物与化学制造协同创新中心（SICAM）的大力支持。

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